을사사화의 출발점은 중종의 두 왕비 집안이 낳은 외척 대립에서 비롯되었습니다. 윤임(대윤)은 인종의 외삼촌으로 장경왕후의 오빠로 사림을 중용했습니다. 반면 윤원형(소윤)은 명종의 외삼촌으로 문정왕후의 동생이며, 훈구와 척신과 연결됩니다.
결정적 계기는 1544년 인종이 즉위하였지만 9개월만에 승하하고 이어 12살의 명종이 즉위하고 생모 문정왕후가 수렴청정하면서 부터입니다. 권력이 소윤으로 급격히 이동했고, 소윤은 대윤이 봉성군을 추대하려 한다는 택현설을 구실로 역모를 고변했습니다. 역모죄는 연좌 처벌이 가능해 숙청이 광범위하게 번졌고, 사림파까지 연루되었습니다. 윤임 등 대윤 핵심은 사사되고 소윤이 정권을 장악했습니다.