단백질 접힘 오류가 알츠하이머와 같은 질환의 원인으로 작용하는 과정은?
안녕하십니까.
단백질은 정확한 구조로 접혀야 그에 맞는 기능을 한다고 알고 있습니다. 단백질의 접힘 오류가 알츠하이머와 같은 퇴행성 질환의 원인으로 작용하는 과정은 무엇인지 전문가 분들의 의견 부탁드립니다.
안녕하세요.
생체를 구성하는 고분자인 단백질은 아미노산 서열에 따라 정확히 접힌 3차원 구조를 가져야만 정상적인 생리 기능을 수행할 수 있습니다. 그런데 이 접힘 과정이 잘못되어 단백질 접힘 오류가 발생하면, 세포 내에서 비정상적인 단백질이 축적되거나 응집되면서 여러 퇴행성 신경질환의 원인이 됩니다.
단백질은 아미노산 서열인 1차 구조에 따라 자동적으로 자신이 가져야 할 입체 구조인 2차, 3차 구조로 접히며 이 구조는 수소 결합, 소수성 상호작용, 이온 결합, 반데르발스 힘 등에 의해 안정화되며, 이렇게 형성된 구조가 효소 활성, 신호 전달, 세포 구조 유지 등 기능 수행의 핵심이 됩니다.
알츠하이머병은 대표적인 단백질 접힘 질환으로 분류되는데요, 아밀로이드 베타(Aβ) 단백질의 축적이 문제가 됩니디. 원래는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)이 효소에 의해 잘려 만들어지지만 일부 잘림 과정에서 비정상적으로 긴 형태의 Aβ40, Aβ42 가 생성되면, 이들이 잘못 접히고 서로 뭉쳐서 아밀로이드 플라크를 형성합니다. 이러한 플라크는 신경세포 외부에 쌓여 세포 간 신호 전달을 방해하고, 주변에 염증 반응과 산화 스트레스를 유발합니다. 또한 타우는 원래 미세소관을 안정화시키는 단백질인데요, 비정상적으로 인산화되면 구조가 변형되어 신경섬유 엉킴을 형성하고 이는 세포 내 수송 체계를 붕괴시키고, 결국 신경세포의 사멸을 초래하는 것입니다. 감사합니다.
안녕하세요.
단백질은 세포 내에서 아미노산 서열에 따라 특정 3차원 구조로 접혀야 정상적인 생리 기능을 수행할 수 있습니다. 그러나 세포 내 환경이 변하거나 분자적 오류가 발생하면, 단백질이 잘못된 형태로 접히는 단백질 접힘 오류(protein misfolding)가 일어납니다. 이러한 구조적 이상은 단순한 기능 저하를 넘어, 세포에 독성을 일으키는 비정상 단백질 응집체(protein aggregate)를 형성하며 여러 퇴행성 신경질환의 핵심 병리기전으로 작용합니다.
알츠하이머병의 대표적 예로는 아밀로이드 베타(amyloid-β)와 타우(tau) 단백질이 있습니다. 아밀로이드 전구체 단백질(APP)이 효소에 의해 비정상적으로 절단되면, 잘못 접힌 아밀로이드 베타 조각이 생기고 이들이 서로 결합하여 섬유성 응집체(plaque)를 형성합니다. 이러한 아밀로이드 응집체는 신경세포막의 칼슘 항상성을 파괴하고, 미세아교세포(microglia)의 염증 반응을 유발하여 신경세포 손상을 일으킵니다.
한편 타우 단백질은 원래 신경세포 내 미세소관을 안정화하는 역할을 하지만, 인산화 이상이 생기면 구조가 변형되어 신경섬유 엉킴(neurofibrillary tangle)을 형성합니다. 이로 인해 세포 내 물질 수송이 차단되고, 미토콘드리아 기능이 저하되어 세포 사멸(apoptosis)이 유도됩니다. 결과적으로 신경세포 간 시냅스 연결이 끊어지고, 인지 기능 저하와 기억 장애 같은 임상 증상이 나타납니다.
이러한 단백질 접힘 오류는 단일 단백질의 문제가 아니라, 샤페론 단백질(chaperone)의 기능 저하, 산화 스트레스, 세포 내 단백질 분해계(프로테아좀, 오토파지)의 장애 등 복합적인 요인과 연관되어 있습니다. 특히 노화가 진행되면 세포가 잘못 접힌 단백질을 제거하는 능력이 떨어지기 때문에, 비정상 단백질이 점차 축적되어 신경세포 손상이 가속화됩니다.
감사합니다. 추가 문의 사항 있으신 경우 댓글 적어주세요.
말씀하신 것처럼 단백질 접힘 오류는 알츠하이머병을 포함한 퇴행성 신경 질환의 핵심 원인입니다.
가장 먼저 뇌 세포 내에서 베타-아밀로이드와 타우 단백질이 비정상적으로 접힙니다. 이렇게 잘못 접힌 단백질은 수용성 올리고머라고 불리는 독성이 강한 중간체를 형성하게 되는데, 베타-아밀로이드 올리고머는 뭉쳐서 신경 세포 외부에 아밀로이드 플라크를, 비정상적으로 과인산화된 타우 단백질은 세포 내부에 신경섬유 엉킴을 만듭니다.
그리고 이러한 응집체는 신경 세포 간의 연결 부위인 시냅스를 손상시키고, 세포 내 물질 수송을 방해하며, 미토콘드리아 기능 장애 및 산화 스트레스를 유발합니다.
결과적으로 신경 세포가 기능 상실 후 광범위하게 죽음에 이르러, 뇌 조직이 위축되고 기억력 및 인지 기능이 저하되는 알츠하이머병 증상이 나타나게 되는 것입니다.
이 과정은 잘못 접힌 단백질이 마치 프리온처럼 주변의 정상 단백질까지 비정상적으로 접히도록 유도하며 뇌 전체로 병변을 전파시키면서 질병을 진행시키게 됩니다.
안녕하세요. 손국현 전문가입니다.
뇌 신경세포인 뉴런에 있는 타우 단백질의 미스폴딩 misfolding 에 의해서 알츠하이머, 만성외상성 뇌병변증, 전측두엽치매, 파킨슨병, 크로이츠펠트야콤병 같은 신경퇴행 질환과 연관이 있다고 합니다.
알츠하이머는 주원인으로 베타 아밀로이드 단백질과, 타우단백질이 크게 관여하고 있지만, 타우단백질의 대한 영향성이 더욱 대두되고 있습니다.
이러한 현상이 일어나는 이유를 알기 위해서는 우선 타우 프로틴의 역할을 알아야 하는데,
이 뉴런에서의 타우 프로틴은 뉴런 자체의 구조, 즉 미세소관의 안정화에 관여하며 안정성과 세포영양운반에 중요한 역할을 합니다.
타우단백질이 어떤한 일련의 영향을 (과인산화 , 변성, 응집, 미세소관 불량) 받아서 올바르게 접히지 않고 다르게 접힌다면 미세소관의 안정성이 저하되어 끈끈한 성질을 가지게 되는데 이것이 신경섬유다발을 일으키면서 전반적으로 뉴런기능을 떨어뜨립니다. 결국 신경세포기능이 상실되어 죽을을 유도하게 되는데 이를 단백질의 misfold가 원인이며 , 이로 인한 기능상실을 불량단백질화 protein gone rogue 라고 합니다.
알츠하이머 뿐만 아니라 파킨슨, 크루이츠펠트야콤병 모두 비가역성 치매를 유발하며 이들 질환 모두 단백질의 misfold 에 의한 뇌 신경세포의 기능저하 및 손상과 관련이 있습니다.
단백질 접힘 오류로 인해 형성된 비정상적인 단백질 응집체는 세포 내에서 독성을 띠게 되어 신경 세포를 손상시키고 사멸에 이르게 합니다. 이러한 과정은 아밀로이드-베타 단백질이 비정상적으로 접혀 플라크를 형성하고, 타우 단백질이 과인산화되어 신경 섬유 엉킴을 만드는 알츠하이머병의 주요 발병 기전과 유사합니다. 이 응집체들이 뇌의 특정 부위에 축적되면서 뇌 기능 저하와 신경 퇴행을 유발하는 것입니다.
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