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바나나를좋아하는원숭이
정상 헤모글로빈과 달리 적혈구가 낫 모양으로 변하는 분자적 원리는?
안녕하세요. 겸형적혈구빈혈증은 헤모글로빈 유전자의 베타글로빈의 돌연변이로 발생하는 유전 질환입니다. 정상 헤모글로빈과 달리 적혈구가 낫 모양으로 변하는 분자적 원리는 무엇이며, 이러한 변형이 혈관 폐색과 조직의 산소 공급 저하를 일으키는 과정은 어떻게 설명할 수 있나요?
3개의 답변이 있어요!
안녕하세요. 겸형적혈구빈혈증은 말씀해주신 것처럼 헤모글로빈을 구성하는 β-글로빈 유전자의 단 하나의 염기 치환으로 인해 발생하는 대표적인 유전 질환인데요, 단 하나의 아미노산이 바뀌는 작은 변화가 적혈구의 형태와 기능을 크게 변화시키는 경우입니다. 정상 성인의 헤모글로빈은 두 개의 α-글로빈과 두 개의 β-글로빈으로 구성되어 있으며, β-글로빈의 6번째 아미노산은 글루탐산인데요, 하지만 겸형적혈구빈혈증에서는 β-글로빈 유전자의 돌연변이로 인해 이 위치의 글루탐산이 발린으로 치환됩니다. 글루탐산은 친수성 아미노산인 반면 발린은 소수성 아미노산이기 때문에, 이 작은 변화로 인해 돌연변이 헤모글로빈 표면에 소수성 부위가 형성됩니다.
산소가 충분할 때에는 정상 헤모글로빈과 HbS의 구조가 크게 다르지 않지만, 조직에서 산소를 방출하여 산소 농도가 낮아지면, HbS 분자들은 서로의 소수성 부위가 결합하면서 긴 섬유 모양의 중합체를 형성하게 됩니다. 이러한 섬유가 적혈구 내부를 채우면 원래 유연한 양면이 오목한 원반 모양의 적혈구가 점차 길고 낫 모양으로 변형됩니다. 이러한 적혈구는 정상 적혈구와 달리 매우 단단하고 탄력성이 떨어지는데요, 정상 적혈구는 지름보다 더 좁은 모세혈관도 자유롭게 통과할 수 있을 만큼 유연하지만, 낫 모양 적혈구는 쉽게 변형되지 못해 좁은 혈관에서 걸리기 쉽습니다. 결과적으로 여러 개의 겸형 적혈구가 작은 혈관을 막아 혈관 폐색을 일으키게 됩니다. 이때 혈관이 막히면 그 부위 조직으로 산소와 영양분이 충분히 공급되지 못하여 허혈이 발생하는데요, 허혈이 지속되면 심한 통증이 나타나며, 이를 겸형적혈구빈혈증의 대표적인 증상인 통증 발작이라고 합니다. 또한 혈관 폐색이 반복되면 뼈, 폐, 신장, 비장, 뇌 등 다양한 장기가 지속적인 손상을 받을 수 있습니다. 혈관 폐색과 적혈구 파괴는 염증반응을 유발하고 혈관 내피세포를 손상시키며, 백혈구와 혈소판의 활성화도 증가시키면서, 혈관이 더욱 쉽게 막히도록 만들어 질환을 악화시키는 요인이 됩니다. 감사합니다.
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채택된 답변안녕하세요. 임형준 수의사입니다.
겸형적혈구빈혈증은 베타글로빈 유전자 변이로 헤모글로빈 구조가 바뀌면서 발생합니다. 정상 헤모글로빈은 산소가 떨어져도 안정적이지만, 변이 헤모글로빈(HbS)은 산소가 부족한 상태에서 서로 뭉쳐 긴 섬유 구조를 만들고 적혈구를 낫 모양으로 변형 시킵니다. 변형된 적혈구는 딱딱해져 작은 혈관을 막고 혈류를 방해하여 조직에 산소 공급이 감소하며, 통증 발작과 장기 손상을 유발할 수 있습니다.
먼저 베타-글로빈 유전자의 단일 염기 돌연변이로 인해 6번째 아미노산이 친수성인 글루탐산에 의해 소수성인 발린으로 바뀌게 됩니다.
그리고 산소가 부족한 탈산소 상태가 되면, 소수성으로 변한 헤모글로빈들이 서로 들러붙어 긴 섬유상 중합체를 형성하는데, 이 고체 사슬 모양의 중합체가 세포막을 밀어내면서, 부드러운 원반형이던 적혈구가 딱딱한 낫 모양으로 변형되는 것입니다.
낫 모양 적혈구는 유연성이 없고 끈적해서 모세혈관을 통과하지 못하고 걸려 혈류를 막아버리는데, 변형된 적혈구는 세포막이 약해 정상 적혈구보다 훨씬 빨리 파괴되어 만성 빈혈을 일으킵니다.
또한 혈관이 막히고 적혈구 수가 부족해지면서 주변 조직에 심각한 저산소증과 극심한 통증, 조직 괴사가 발생하게 되죠.
결국 산소 공급이 떨어지면 주변의 다른 적혈구들까지 추가로 낫 모양으로 변해 혈관 폐색이 더욱 심화되는 악순환이 계속되는 것입니다.